Kjernereseptorar er ein klasse protein som spelar ein viktig rolle i korleis ulike genar kjem til utrykk i ein organisme. Ei gruppe slike kjernereseptorar har det majestetiske namnet peroksisomproliferatoraktiverte reseptorar, til vanleg forkorta PPAR.
PPAR-proteina kjem i tre typar som har fått namn etter bokstavar frå det greske alfabetet: PPARα (-alfa), PPARβ/δ (-beta/delta) og altså PPARγ eller PPAR-gamma, som det skal handla mest om her.
Kjernereseptorar regulerer korleis enkelte genar kjem til uttrykk. Det gjer dei ved å verka aktiverande eller undertrykkjande på genane, eller rettare sagt på sett av genar. Ein kjernereseptor vert skrudd av eller på for sine målgenar når eit molekyl bind seg til ei bestemt lomme i reseptoren. Når molekyl bind seg til ein reseptor, kallar vi dei ligandar.
Auka risiko for hjerteinfarkt
– Ved å skreddarsy ligandar, kan vi utvikla legemiddel som, via måten dei bind seg til kjernereseptorane på, endrar kva sett med genar som vert uttrykte i organismen, forklarar Åsmund Kaupang, postdoktor ved Farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo.
Fleire ligandar som bind seg til PPARγ har vore nytta som legemiddel. Eitt av desse var Avandia (rosiglitazon), som vart brukt mot diabetes type 2.
– Avandia gjorde i og for seg det den var meint å gjera, men det stoppa ikkje der. Etter kvart som legemiddelet vart knytt til auka risiko for mellom anna hjarteinfarkt, ødem og beinskøyrheit, vart løyvet for marknadsføring og sal trekt tilbake av kontrollinstansane for legemiddel i Europa, USA og India, fortel han.
Artikkel i Nature
Det kulminerte med verdas største medisinske erstatningssak, der giganten GlaxoSmithKline måtte betala 3 milliardar dollar fordi dei ikkje hadde informert godt nok om risikoen knytt til fleire legemiddel, deriblant Avandia.
Forskinga på legemiddel som nytta PPARγ turka inn, og Avandia og ei rekkje andre legemiddel vart borte frå den europeiske marknaden.
Men i 2010 kom ein artikkel i Nature som endra på det. Harvard-forskaren Jang Hyun Choi og kollegaar viste at den antidiabetiske effekten av PPARγ-ligandar ikkje stamma frå den mekanismen ein til då hadde trudd.
Mindre sensitiv for insulin
– Dei ligandane som, i ein klassisk forstand, skrur reseptorane på, kallar vi agonistar. Ligandane som skrur dei av, heiter antagonistar. Fram til 2010 verka den rådande tankegangen i PPAR-feltet å ha vore at det var dei agonistiske eigenskapane til ligandane som bidrog til at legemidla fungerte, fortel Kaupang.
Men som så ofte før i forskingsverda viste det seg at så enkelt var det ikkje. Choi og kollegaene viste at såkalla ikkje-agonistiske ligandar, som verken skrur reseptorane av eller på, kunne gje dei same positive, antidiabetiske effektane som dei agonistiske ligandane. Men dei sistnemnde forårsaka òg uttrykk av eit breiare gensett. Det gav grunn til å tru at det var dette sistnemnde genuttrykket biverknadene stamma frå, sidan det var mindre selektivt.
Dei viste òg kva som var mekanismen bak dei antidiabetiske effektane til PPARγ-ligandane. Dei hemma nemleg påsetjinga av ei fosfatgruppe på PPARγ, ei hending som blant anna kan bli forårsaka av fedme og som gjer at kroppen vert mindre sensitiv for insulin.
Er du interessert i forskningsnyheter om realfag og teknologi: Følg Titan.uio.no på Facebook eller abonner på nyhetsbrevet vårt
Tverrfagleg forskingsgruppe
Påsetjinga av fosfatgruppa på PPARγ er eit døme på det som heiter ein post-translasjonell modifikasjon (PTM). At slike modifikasjonar for PPAR-reseptorane utgjer ein mekanisme for regulering av genutrykket, var kjend frå tidlegare. Det ein derimot ikkje hadde sett for seg, var at ein kunne påverke disse modifikasjonane selektivt med skreddarsydde PPAR-ligandar.
– Funna til Choi og kollegaer, samt relaterte funn som vart publiserte av andre forskarar i åra som følgde, var av stor fundamentell verdi for forståinga vår av desse kjernereseptorane. Dei representerte ei slags rehabilitering av PPARγ i legemiddelsamanheng, seier Kaupang.
Kaupang starta arbeidet med ein oversiktsartikkel medan han arbeidde med doktorgraden sin, men det vart fire andre artiklar som utgjorde avhandlinga hans. Doktorgradsarbeidet vart utførd i den tverrfaglege forskingsgruppa MURES (Muscle Research at MN), med Trond Vidar Hansen som hovudveiledar. Dei involverte i MURES-gruppa har over lengre tid arbeida med metabolske sjukdommar og blant anna PPARβ/δ-reseptoren i muskelceller.
Meir nyansert forståing
– Sjølv om eg i mellomtida har gått over til andre forskingsoppgåver, brukte eg tid på å finna eit format og ein utgjevar der innhaldet i denne artikkelen ville koma til sin rett. Dermed har det òg vore nødvendig med oppdateringar etter kvart som nye funn har vorte publisert, fortel han.
– Det har vore interessant å fylgja med på kor fort dette feltet etter kvart har utvikla seg. Og framleis kjem eg over artiklar der eg tenkjer at denne burde eg ha hatt med.
Håpet hans er at oversiktsartikkelen kan bidra til at denne nye, meir nyanserte forståinga av effektane av ikkje-agonistiske ligandar på PTMar òg kan bli anvendt i forskinga på dei to andre PPAR-typane, PPARα og PPARβ/δ.
Overraskande oppdagingar på lur
– Dei ulike PPAR-typane vert uttrykte i ulike delar av kroppen. Det er grunn til å tru at vi vil kunne designa ligandar som kan gi svært selektive effektar som forhåpentligvis kan vere medisinsk gunstige. Men kva for sjukdommar framtidige PPAR-ligandar kan hjelpe mot, er det nærmast uråd å gjetta seg fram til. Sjukdommar som påverkar stoffskiftet står høgt på lista, men også dei som angrip levra, huda og hjernen, seier Kaupang.
– Det viser seg at PPARγ-ligandar, som i hovudsak har vore nytta til å betra stoffskiftet, òg har positive effektar ved RRMS, den vanlegaste typen av multippel sklerose. Eg trur derfor at PPARα og PPARβ/δ òg kan ha overraskande oppdagingar liggjande på lur.
Les meir:
Kaupang & Hansen: The PPAR Ω Pocket: Renewed Opportunities for Drug Development. PPAR Research, Jul 2020
Kaupang: Development of PPAR Modulators and Investigations on their Mode of Action. Avhandling, 2016
