– Det finst ingen legemiddel som er i nærleiken av kombinasjonen av fysisk trening og riktig kosthald i kampen mot fedme og diabetes type 2, seier stipendiat Abel Mengeste frå Farmasøytisk institutt ved Universitetet i Oslo.
Han forskar på korleis energiomsetjinga i cellene i skjelettmusklane skjer. Skjelettmusklane utgjer 45–55 prosent av kroppsvekta vår, og er det viktigaste organet for energiomsetjing av glukose og feittsyrer. Fedme kjem av at feittstoff hopar seg opp i cellene.
– Når vi trenar, aukar forbrenninga av energi i musklane. Det har vore kjend lenge, men vi kjenner ikkje til detaljane i prosessen. Dersom vi finn ut av det, kan det danna utgangspunkt for legemiddel som etterliknar prosessen, seier han.
– Alle veit at trening er sunt, men me har ikkje detaljert kunnskap om korleis.
Veletablert metode
For å finna ut meir om dette, dyrka Mengeste og kollegaene fram cellemodellar i laboratoriet. Ein cellekultur bestod av muskelceller frå unge, friske menneske, ein annan inneheldt celler frå middelaldrande personar, med ein snittalder på 49 år.
– Vi sende pulsar av elektrisk straum gjennom muskelcellene. Straumpulsen får cellene til å trekkja seg saman, og slappa av att når den forsvinn. Det svarar til korleis cellene i musklane trekkjer seg saman og slappar av når vi trenar, forklarar han, og demonstrerer ved å bøya og strekkja ut armen.
– Metoden er veletablert, og utvikla av gruppa vår. Vi såg at energiomsetjinga auka i cellene, både frå unge og middelaldrande personar.
Ikkje berre mekaniske maskineri
Det var viktig og bekrefta at modellen fungerte i samsvar med teorien, men bekrefta eigentleg noko som var kjend frå før. For å koma opp med ny kunnskap, måtte dei gå djupare.
– Vi såg på kva gen og protein som hadde blitt opp- eller nedregulert av «treninga» i muskelcellene ved hjelp av gensekvensering. I kvar av dei to aldersgruppene var rundt tusen gen endra, men vi kunne snevra det inn til 61 som var regulerte heilt likt, i same retning, forklarar Mengeste.
– Vi fann endringar i 81 protein, og cellene skilde ut 137 ulike protein.
Han forklarar at skjelettmusklane ikkje berre er mekaniske samantrekningsmaskineri, dei er òg organ som skil ut signalmolekyl som hormon og protein til blodstraumen medan dei jobbar.
Glukoseopptaket i cellene auka
– Dei vart transporterte rundt til ulike organ som dei påverkar: hjarte, hjerne, lever og så vidare. Det er kanskje derfor trening er så sunt, fordi det hjelper nesten over alt?
Av proteina som vart skilde ut, merka dei seg ved eitt som blant anna ikkje har vore testa for energiomsetjing hjå menneske tidlegare. Dette proteinet heiter LIF (leukemia inhibitory factor).
– Vi tok nye cellekulturar for å undersøkja kva som skjedde ved dei når vi tilførte LIF, og altså utan trening. Då såg vi at glukoseopptaket i cellene auka, som jo er redusert ved diabetes type 2. LIF spelar moglegvis ei biologisk rolle i energiomsetjinga.
Bidreg til varmeproduksjon i muskelen
Denne kunnskapen kan potensielt brukast i utvikling av nye legemiddel mot fedme, men Mengeste understrekar at det står att mykje forsking før ein kjem så langt.
– Vi har vist dette på celler i laboratoriet, isolert frå alle andre prosessar som skjer i kroppen når ein trenar, utan blod, nervar, hormon og så vidare. Dessutan har vi forska på friske celler, det er ikkje sikkert prosessane er like i celler frå folk med diabetes.
Det same atterhaldet gjeld Mengeste si forsking på eit anna mogleg angrepspunkt for nye legemiddel mot fedme. Titan har tidlegare skrive om korleis eit lite molekyl kan få ei muskelpumpe til å gå på tomgang og dermed bruka meir energi. No har han studert eit protein ved namn sarcolipin som har den same effekten.
– Sarcolipin vert oppregulert når vi har eit energibehov og bidreg til å auke varmeproduksjon i muskelen, som når vi trenar, men òg når vi frys, til dømes. Når ein har testa genetisk manipulerte protein på mus, har dei gått ned i vekt, fått høgare energiomsetjing, mange gunstige effektar på dei negative konsekvensane av fedme, seier Mengeste.
Mogleg strategi for nye legemiddel
– Men hjå gnagarar skjer ikkje varmeproduksjonen i skjelettmusklane, slik det gjer hjå menneske. Hjå dei skjer varmeproduksjonen i det som heiter brunt feittvev. Resultata derfrå let seg dermed ikkje overføre direkte til oss.
Med utgangspunkt i muskelceller frå unge, friske frivillige, dyrka forskarane fram celler der reguleringa av sarcolipin var undertrykt. Så samanlikna dei energiomsetjinga med ikkje-manipulerte kontrollceller.
– Forskjellen var heilt enorm. Energiomsetjinga var mykje dårlegare i dei manipulerte cellene: lågare energiomsetjing og lågare forbrenning av glukose og feittsyrer, fortel Mengeste.
– Det tyder på at manipulering av sarcolipin kan vera ein mogleg strategi for nye legemiddel mot fedme, den nye folkesjukdommen.
Mengeste disputerer for doktorgraden 29. juni.
Dei vitskaplege artiklane
Mengeste m.fl.: Knockdown of sarcolipin (SLN) impairs substrate utilization in human skeletal muscle cells. Molecular Biology Reports, Apr 2022
Mengeste m.fl.: The small molecule SERCA activator CDN1163 increases energy metabolism in human skeletal muscle cells. Current Research in Pharmacology and Drug Discovery, 2021
