Dei fleste legemiddel må omdannast eller brytast ned før dei blir fjerna frå kroppen. Det kallar vi legemiddelmetabolisme. Nedbrytinga av legemiddel skjer i hovudsak i levra, men òg i andre organ.
– Dei viktigaste enzyma som er involverte i legemiddelmetabolisme kallar vi for CYP-enzym. Under klinisk utprøving av nye legemiddel kan farmasøytisk industri fastslå kva dose vi treng å ta for å få ynskt effekt, forklarar postdoktor Kine Eide Kvitne ved Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo.
– Problemet er at desse studiane som regel vert utførde på unge, friske personar. Men vi veit at hjå personar med enkelte sjukdomstilstandar, for eksempel, er aktiviteten til fleire av CYP-enzyma endra. Dermed er det ikkje gitt at desse pasientane skal ha dei same dosane som friske.
Sentrale enzym for legemiddelmetabolisme
Dei fleste legemiddel vert gjevne i såkalla aktiv form og vert omdanna til inaktive eller mindre aktive metabolittar før dei blir fjerna frå kroppen. Desse kan gje biverknadar ved redusert enzymaktivitet, sidan ein risikerer høg konsentrasjon av legemiddel i kroppen i forhold til dosen.
Nokre legemidlar er derimot inaktive når dei vert gjevne og må aktiverast i kroppen (såkalla prodrugs). For desse vil ein lågare enzymaktivitet medføra at pasienten har mindre evne til å omdanna legemidlet til aktiv metabolitt. Dermed risikerer ein å ikkje oppnå tilstrekkeleg effekt.
Kvitne har studert fire ulike CYP-enzym som spelar ein sentral rolle for metabolisme av legemiddel: CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 og CYP1A2, for å finna ut om dei vert påverka av fedme hjå pasienten. I så fall må ein ta omsyn til det ved medisinering.
– CYP3A er det viktigaste av desse, men som regel er fleire CYP-enzym involvert i metabolismen av eit legemiddel. Og kroppen er så lur at dersom eitt av enzyma vert nedregulert, steppar ofte eit anna enzym inn og tek ansvar.
Alle forsøkspersonane var overvektige
For CYP2C9 og CYP1A2 var det inga påviseleg endring hjå pasientar med fedme, uansett om dei hadde diabetes type 2 eller ikkje.
– CYP3A og CYP2C19 hadde derimot redusert aktivitet i pasientar med fedme. Hadde pasientane i tillegg diabetes type 2, vart CYP2C19 ytterlegare redusert, seier Kvitne.
– Men alle forsøkspersonane med diabetes var òg overvektige. Så vi veit ikkje sikkert om CYP2C19-aktiviteten er lågare hjå normalvektige med diabetes type 2.
Genetiske faktorar spelar ein rolle
Mange av årsakssamanhengane som ligg bak funna, krev meir forsking for at dei skal bli avdekka.
– Mange diabetikarar har til dømes feittlever. Levra er det viktigaste organet for nedbryting av legemiddel, så det kan henda at det er feittlevra som påverkar enzymaktiviteten og ikkje høgt blodsukker, forklarar ho.
Betennelse, som er vanleg både blant pasientar med fedme og med diabetes, påverkar òg CYP-enzyma. Spesielt CYP3A vert lett påverka av betennelse i kroppen. Det same gjer CYP2C19, men det ser ut til at det trengst meir betennelse for at aktiviteten til dette enzymet skal bli nedregulert.
– Genetiske faktorar spelar òg ein rolle. Nokon pasientar har auka, redusert eller manglande enzymaktivitet på grunn av genetiske forskjellar.
Utfordringar med smale terapeutiske vindu
Det er òg viktig å passa på pasientar som går ned i vekt, sidan CYP-aktiviteten då gjerne tek seg opp att.
– Alt dette handlar om å finna riktig dose av eit legemiddel for den enkelte pasienten, seier Kvitne.
– Gjev vi for mykje, kan det gje forgiftingar, medan for lite ikkje gjev tilstrekkeleg effekt. Nokre legemiddel har ganske breie terapeutiske vindauge, slik at ein har meir å gå på. Det er fleire utfordringar knytt til legemiddel med smale terapeutiske vindauge.
Bør ikkje bli betrakta som gullstandard
For å undersøkja aktiviteten til CYP3A, det viktigaste legemiddelmetaboliserande enzymet, brukte forskarane to ulike markørar: 4β-hydroksykolesterol, som vert danna frå kolesterol via CYP3A, og midazolam, eit mykje brukt såkalla probelegemiddel som har vore rekna som gullstandarden for forsking på CYP3A. Men forskarane fekk seg ei overrasking.
– Resultata stemte rett og slett ikkje heilt over eins. Ein av dei to markørane måtte vera mindre påliteleg enn vi trudde, fortel Kvitne. Det ser ut til at midazolam ikkje berre reflekterer CYP3A-aktiviteten, men òg andre prosessar.
– Vi meiner det viser at midazolam ikkje bør bli betrakta som gullstandarden, i alle fall ikkje for pasientar med fedme, forklarar Kvitne.
Lang tid til fyrste måling
– Ein ender fort opp med midazolam i mangel på andre gode alternativ, og fordi det har ein pleidd å bruka tidlegare. Men i alle fall for personar med fedme tilrår vi å heller bruka 4β-hydroksykolesterol som markør når ein skal måla CYP3A-aktivitet.
Men det har ei ulempe, forklarar ho:
– 4β-hydroksykolesterol brukar ganske lang tid på å bli brote ned i kroppen, så det bør minst gå fleire veker mellom ein intervensjon og fyrste måling om ein skal få noko nyttig resultat.
Kine Eide Kvitne disputerte for doktorgraden 4. oktober 2022
