De siste årene har det blitt stadig mer oppmerksomhet rundt mulige sammenhenger mellom langvarig bruk av paracetamol i svangerskapet og nevrologiske utviklingsforstyrrelser som ADHD og autisme hos barnet.
Det har den siste tiden blitt gjennomført store epidemiologiske studier verden rundt, knyttet til mors bruk av slike medisiner og hvordan dette påvirker den nevrologiske utviklingen av fosteret.
– Resultatene har vært ganske sammenfallende, sier seniorforsker Kristina Gervin ved nevroklinikken på Oslo Universitetssykehus.
I 2021 gikk en rekke forskere ut og advarte gravide mot å spise smertestillende tabletter inneholdende paracetamol om det ikke var medisinsk nødvendig. Nå har forskerne ved OUS og UiO for første gang studert hvordan paracetamol påvirker utviklingen av nevronale celler, celler som skal bli en del av kroppens nervesystem.
– Vi ønsker å forstå de underliggende molekylære mekanismene, som kan si noe om hva som kan være den direkte årsaken til slike utviklingsforstyrrelser, sier postdoktor Mari Spildrejorde.
Tilsatte paracet til cellekulturene
Tidligere har forskerne funnet forskjeller i navlestrengsblod hos barn som har vært utsatt for mye paracetamol. Nå ville de koble dette opp mot den tidlige nevroutviklingen hos barnet.
Les også: DNA frå navlestrengen kan avsløra risiko for avvikande nevroutvikling hjå barnet
– Det vi har gjort er å differensiere, eller utvikle, humane embryonale stamceller mot nevronale celler som en modell for nevroutvikling.
Embryonale stamceller er celler som dannes få dager etter befruktningen. Disse cellene har evnen til å utvikle seg til alle mulige celletyper, for å danne de ulike organene kroppen skal bestå av. Celler som utvikler seg mot nevronale celler, vil etter hvert utgjøre barnets hjerne og nervesystem.
– Vi tilsetter disse stamcellene signalmolekyler som gjør at de får lyst til å bli til nerveceller, forklarer Spildrejorde.
Spildrejorde tilsatte så to ulike konsentrasjoner av paracetamol til cellekulturene, tilsvarende de konsentrasjonene man finner i blodet når mor tar paracetamol. Cellene ble analysert etter syv dager og etter tjue dager, og sammenlignet med celler som ikke ble utsatt for paracetamol.
– Fordelen med dette oppsettet er at den eneste forskjellen mellom cellekulturene er tilsettingen av paracetamol. Alt annet er likt.
Forsinket differensiering
I cellene er det genene – DNAet i cellekjernene – som styrer alt som skjer. Forskerne så derfor på hvordan legemiddelet påvirket aktiviteten hos genene i stamcellene under utvikling, hos hver enkelt celle.
– Det vi fant var at paracetamol påvirket gener involvert i biologiske prosesser som er viktige for hjernens utvikling. Genuttrykket ble endret. Videre så vi endringer i faktorer som er involvert i reguleringen av gener – såkalte epigenetiske mekanismer. Disse endringene sammenfalt med endringer i genutrykk. Vi ser at det er en forsinkelse i celledifferensieringen når man tilsetter paracetamol, sier Spildrejorde.
Forskerne fant også sammenheng mellom de genene som ble påvirket i cellemodellen, med tilsvarende funn i forskning på navlestrengsblod fra nyfødte. Forsker Kristina Gervin understreker at funnene bare utgjør noen få brikker i det store puslespillet, og at det ennå er langt igjen til at de kan føre til konkrete råd til gravide kvinner.
– Men nettopp derfor har vi i denne studien gått ganske bredt ut for å finne eksakt hvilke gener som blir skrudd av eller på. Det er kanskje ikke slik at alle endringene fører til noe som er farlig. Men vi ser at det påvirker mange gener, sier Gervin.
Maner til større bevissthet rundt medisinbruk
Mange av disse genene har kjente funksjoner.
– Vi kan derfor koble dette opp til funksjonene til disse genene, funksjoner som er viktige for at cellene skal fungere slik de skal. Vi har gått grundig til verks, ettersom dette ikke har vært gjort før, sier Gervin.
Selv om funksjonene til genene som påvirkes er kjent, er det fortsatt mye forskning som må gjøres før man kan si hvilke konkrete konsekvenser dette får for den videre nevrologiske utviklingen hos fosteret.
Disse funnene er viktige for å kunne tolke andre studier, sier Gervin.
Hun har forståelse for at det er et informasjonsbehov hos gravide om virkingen av paracetamol. Samtidig kvier hun seg for å svare på om resultatene fra cellemodellen gir grunn til bekymring.
– Vi ønsker ikke å bidra til unødig frykt hos gravide. Det er viktig at de tar de medisinene de skal. Men jeg tenker at man godt kan ha et mer restriktivt forhold til paracetamol. Man bør i det hele tatt ha et bevisst forhold til medisinbruk. Og så er det viktig å finne ut om det er noen medisiner som er tryggere enn andre, sier Gervin.
Vitenskapelig artikkel:
Mari Spildrejorde, Athina Samara m.fl.: Multi-omics approach reveals dysregulated genes during hESCs neuronal differentiation exposure to paracetamol August 23, Cellpress.
